CAR-T (Kimerik Antijen Reseptörlü T Hücresi) nedir?
Öncelikle insan bağışıklık sistemine bir göz atalım.
Bağışıklık sistemi, vücudu korumak için birlikte çalışan hücreler, dokular ve organlardan oluşan bir ağdır. Bu ağda yer alan önemli hücrelerden biri de beyaz kan hücreleri veya lökositlerdir. İki temel türü bulunan bu hücreler, hastalık yapıcı organizmaları veya maddeleri arayıp yok etmek için bir araya gelirler.
Lökositlerin iki temel türü vardır:
Ø fagositler, istilacı organizmaları parçalayan hücrelerdir.
Ø lenfositler, vücudun önceki istilacıları hatırlamasını ve tanımasını sağlayan ve vücudun onları yok etmesine yardımcı olan hücrelerdir.
Çeşitli hücreler fagositoz yapan hücreler olarak kabul edilir. En yaygın türü, öncelikle bakterilerle savaşan nötrofildir. Doktorlar bakteriyel bir enfeksiyondan endişe duyarlarsa, hastanın enfeksiyon nedeniyle nötrofil sayısında artış olup olmadığını görmek için kan testi isteyebilirler. Diğer fagositoz yapan hücre türlerinin de vücudun belirli bir istilacı türüne uygun şekilde yanıt vermesini sağlamak gibi kendi görevleri vardır.
Lenfositlerin iki türü vardır: B lenfositleri ve T lenfositleri. Lenfositler kemik iliğinde oluşur ve ya orada kalıp B hücrelerine dönüşürler ya da timus bezine giderek T hücrelerine dönüşürler. B lenfositleri ve T lenfositlerinin ayrı işlevleri vardır: B lenfositleri vücudun askeri istihbarat sistemi gibidir; hedeflerini arar ve onlara karşı savunma mekanizmaları gönderirler. T hücreleri ise askerler gibidir; istihbarat sisteminin belirlediği istilacıları yok ederler.
Bağışıklık sistemi, vücudu korumak için birlikte çalışan hücreler, dokular ve organlardan oluşan bir ağdır. Bu ağda yer alan önemli hücrelerden biri de beyaz kan hücreleri veya lökositlerdir. İki temel türü bulunan bu hücreler, hastalık yapıcı organizmaları veya maddeleri arayıp yok etmek için bir araya gelirler.
Lökositlerin iki temel türü vardır:
Ø fagositler, istilacı organizmaları parçalayan hücrelerdir.
Ø lenfositler, vücudun önceki istilacıları hatırlamasını ve tanımasını sağlayan ve vücudun onları yok etmesine yardımcı olan hücrelerdir.
Çeşitli hücreler fagositoz yapan hücreler olarak kabul edilir. En yaygın türü, öncelikle bakterilerle savaşan nötrofildir. Doktorlar bakteriyel bir enfeksiyondan endişe duyarlarsa, hastanın enfeksiyon nedeniyle nötrofil sayısında artış olup olmadığını görmek için kan testi isteyebilirler. Diğer fagositoz yapan hücre türlerinin de vücudun belirli bir istilacı türüne uygun şekilde yanıt vermesini sağlamak gibi kendi görevleri vardır.
Lenfositlerin iki türü vardır: B lenfositleri ve T lenfositleri. Lenfositler kemik iliğinde oluşur ve ya orada kalıp B hücrelerine dönüşürler ya da timus bezine giderek T hücrelerine dönüşürler. B lenfositleri ve T lenfositlerinin ayrı işlevleri vardır: B lenfositleri vücudun askeri istihbarat sistemi gibidir; hedeflerini arar ve onlara karşı savunma mekanizmaları gönderirler. T hücreleri ise askerler gibidir; istihbarat sisteminin belirlediği istilacıları yok ederler.
Kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücresi teknolojisi: bir tür adaptif hücresel immünoterapi (ACI) yöntemidir. Hastanın T hücreleri, genetik rekonstrüksiyon teknolojisi yoluyla CAR'ı ifade eder; bu da efektör T hücrelerini geleneksel bağışıklık hücrelerinden daha hedef odaklı, öldürücü ve kalıcı hale getirir ve tümörün lokal immün baskılayıcı mikro ortamının üstesinden gelerek konakçı bağışıklık toleransını kırabilir. Bu, spesifik bir bağışıklık hücresi anti-tümör tedavisidir.
CART prensibi, hastanın kendi bağışıklık T hücrelerinin "normal versiyonunu" alıp gen mühendisliği yoluyla, tümöre özgü hedeflere yönelik büyük bir antipersonel silah olan "kimerik antijen reseptörü (CAR)"ni in vitro olarak bir araya getirmek ve ardından değiştirilmiş T hücrelerini hastanın vücuduna geri enjekte etmektir. Yeni modifiye edilmiş hücre reseptörleri, bir radar sistemi kurmak gibi işlev görerek T hücrelerini kanser hücrelerini bulup yok etmeye yönlendirebilir.
BPIH'de CART'ın avantajı
Hücre içi sinyal alanının yapısındaki farklılıklar nedeniyle, CAR dört nesil geliştirilmiştir. Biz en son nesil CAR'ı kullanıyoruz.
1stÜretim: Hücre içi sinyal bileşeni yalnızca tek bir taneydi ve tümör inhibisyon etkisi zayıftı.
2ndİkinci nesil: Birinci nesile ek olarak bir yardımcı uyarıcı molekül eklenerek T hücrelerinin tümörleri öldürme yeteneği geliştirildi.
3rdİkinci nesil CAR'a dayanarak, T hücrelerinin tümör çoğalmasını engelleme ve apoptozu teşvik etme yeteneği önemli ölçüde geliştirildi.
4thÜretim: CAR-T hücreleri, hedef antijeni tanıdıktan sonra interlökin-12'yi indüklemek için aşağı akış transkripsiyon faktörü NFAT'ı aktive ederek tümör hücresi popülasyonunun temizlenmesinde rol alabilir.
Tedavi prosedürü
1) Beyaz kan hücresi izolasyonu: Hastanın T hücreleri periferik kandan izole edilir;
2) T hücrelerinin aktivasyonu: Antikorlarla kaplanmış manyetik boncuklar (yapay dendritik hücreler) T hücrelerini aktive etmek için kullanılır;
Transfeksiyon: T hücreleri, in vitro ortamda CAR ekspresyonu gösterecek şekilde genetik olarak değiştirilir.
3) Çoğaltma: Genetiği değiştirilmiş T hücreleri in vitro olarak çoğaltılır.
4) Kemoterapi: Hastaya T hücresi yeniden infüzyonundan önce kemoterapi uygulanır;
5) Yeniden infüzyon: Genetiği değiştirilmiş T hücreleri hastaya geri verilir.
Avantajlar:
1)CAR T hücreleri son derece hedef odaklıdır ve antijen özgüllüğü sayesinde tümör hücrelerini daha etkili bir şekilde öldürebilirler.
2)CAR-T hücre tedavisi daha az zaman gerektirir. CAR-T, aynı tedavi etkisi için daha az hücre gerektirdiğinden, T hücrelerinin kültürlenmesi için en kısa süreyi gerektirir. İn vitro kültür döngüsü 2 haftaya kadar kısaltılabilir, bu da bekleme süresini büyük ölçüde azaltır.
3)CAR, sadece peptit antijenlerini değil, aynı zamanda şeker ve lipit antijenlerini de tanıyarak tümör antijenlerinin hedef aralığını genişletir. CAR T tedavisi ayrıca tümör hücrelerinin protein antijenleriyle de sınırlı değildir. CAR T, antijenleri çok boyutlu olarak tanımlamak için tümör hücrelerinin şeker ve lipit protein olmayan antijenlerini kullanabilir.
4)CAR-T'nin belirli bir geniş spektrumlu tekrarlanabilirliği vardır. EGFR gibi bazı bölgeler birden fazla tümör hücresinde ifade edildiğinden, bu antijen için bir CAR geni oluşturulduktan sonra yaygın olarak kullanılabilir.
5)CAR T hücreleri bağışıklık hafızası işlevine sahiptir ve vücutta uzun süre hayatta kalabilirler. Tümörün tekrarlamasını önlemek açısından büyük klinik öneme sahiptirler.